Bolsista: JULIA XAVIER PARREIRA
Orientador(a): ELMO EDUARDO DE ALMEIDA AMARAL
Resumo: As leishmanioses são doenças negligenciadas que ainda representam um grande desafio para a saúde pública no Brasil, devido à sua elevada incidência e às limitações dos tratamentos atualmente disponíveis, que são tóxicos, caros e de difícil administração. Nesse cenário, o reposicionamento de fármacos e a busca por produtos naturais surgem como estratégias promissoras para o desenvolvimento de terapias mais eficazes, seguras e acessíveis. Neste trabalho, foram utilizadas duas bibliotecas distintas para a triagem de candidatos com potencial leishmanicida: a biblioteca de fármacos aprovados pela FDA, composta por medicamentos com segurança clínica já estabelecida; e a biblioteca de produtos naturais, fonte relevante de moléculas com alto potencial farmacológico. A primeira etapa do projeto consistiu na triagem in silico de ambas as bibliotecas utilizando como alvo molecular a enzima tripanotiona redutase (TR) de Leishmania infantum, essencial para a sobrevivência do parasito, por sua função na defesa contra o estresse oxidativo. Essa abordagem permitiu a seleção de compostos com alta afinidade pelo sítio catalítico da enzima, com destaque para FVN-701, FVN-273, FDA-151 e FDA-902. Dentre esses, os compostos FVN-273, FVN-701 e FDA-151 apresentaram atividade antipromastigota in vitro, com valores de IC de 20,79 microM, 194,3 microM e 7,344 microM, respectivamente. FDA-902 não demonstrou atividade significativa nas concentrações testadas. Em relação à toxicidade, FVN-273 e FDA-151 não apresentaram efeitos tóxicos nas concentrações utilizadas, enquanto FVN-701 mostrou toxicidade apenas em doses mais elevadas (CC = 573,0 microM). Os três compostos também inibiram significativamente a infecção por amastigotas intracelulares e apresentaram índices de seletividade compatíveis com ação direta sobre o parasito. Em modelo murino de leishmaniose visceral, observou-se redução da carga parasitária nos animais tratados. Análises preliminares do mecanismo de ação indicaram aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS) em promastigotas tratadas com FVN-701, com correlação direta entre produção de ROS e inibição do crescimento parasitário. Com os resultados avançados da triagem envolvendo a TR, foi iniciada uma segunda triagem, utilizando a enzima ascorbato peroxidase (AsP) de L. infantum como alvo, também envolvida na resposta antioxidante do parasito. Essa abordagem visa identificar compostos com potencial multialvo, capazes de inibir diferentes mecanismos essenciais à sobrevivência do parasito. Até o momento, os compostos FVN-273, FVN-701, FDA-058, FDA-092, FDA-168 e FDA-815 demonstraram interações favoráveis com o sítio catalítico da AsP. Entre eles, FDA-092, FDA-168 e FDA-815 apresentaram atividade antipromastigota com IC de 25,45 microM, 59,56 microM e 436,6 microM, respectivamente, com efeito concentração-dependente. As próximas etapas incluem o aprofundamento da análise dos compostos identificados na triagem com a AsP, com o objetivo de consolidar candidatos que atuem de forma eficaz sobre múltiplos alvos do parasito, reforçando o potencial dessas moléculas. Durante o período, foram realizados cursos de capacitação: "Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos e Medicamentos" (FIOCRUZ) e o "XII Curso de Microbiologia e Parasitologia no Contexto Atual" (UFF). Além disso, foi publicado o capítulo de livro "Perspectivas terapêuticas: Ferramentas para a busca de novos fármacos no combate à leishmaniose", na obra Parasitologia em foco: Ciência, saúde e propostas para a educação (16ª ed., Maceió: Hawking, 2024). O trabalho também foi reconhecido em eventos científicos, conquistando o 1º lugar na categoria Iniciação Científica (apresentação oral) no III Host-Pathogen Interaction Meeting e na XVI Semana de Biomedicina da UNIRIO, além de receber menção honrosa na 32ª Reunião Anual de Iniciação Científica do IOC/Fiocruz